Sciencemag.cz
Doporučujeme
Zatímco buněčné jádro má k dispozici několik sofistikovaných mechanismů oprav DNA, mitochondrie jsou v tomto směru výrazně oslabené.
Koncem minulého roku vyšla v časopise Molecular Medicine (IF 6,4) (otevře se v novém okně) prvoautorská publikace doktorandky Natálie Danešové z Ústavu experimentální medicíny AV ČR, která se věnuje změnám mitochondriální DNA (mtDNA) v průběhu vzniku rakoviny tlustého střeva. Výsledky naznačují, že některé z těchto procesů mohou začínat již v přednádorových stadiích. Studie vznikla ve spolupráci s kolegy a kolegyněmi z Oddělení molekulární biologie nádorů a partnerských institucí.
Ještě donedávna byly mitochondrie vnímány především jako „elektrárny buňky“. Dnes je ale jasné, že jejich role je mnohem širší a v případě nádorových onemocnění i zásadní. Studie se proto zaměřila na to, jak změny v mtDNA souvisejí se vznikem rakoviny tlustého střeva a zda by v budoucnu mohly pomoci odhalit onemocnění již v raných fázích.
Mitochondrie mají vlastní DNA
Mitochondrie se liší od většiny ostatních buněčných struktur tím, že mají vlastní genetickou informaci. Ta obsahuje geny důležité pro tvorbu energie. Počet mitochondrií i množství jejich DNA se v jednotlivých typech buněk liší a může se měnit i v průběhu patologických procesů.
Poškození a nestabilita mitochondriální DNA
U nádorových onemocnění, včetně rakoviny tlustého střeva, se u mtDNA často objevují změny v počtu kopií, poškození a změny v opravných mechanismech. Zajímavé je, že studie zabývající se nádory tlustého střeva ukazují různé výsledky – někdy mají nádorové buňky mtDNA více, jindy méně. Zvýšený počet kopií je přitom často interpretován jako kompenzace poškození mitochondrií, kdy se buňka snaží udržet výrobu energie navzdory zhoršené funkci mitochondrií.
Zatímco buněčné jádro má k dispozici několik sofistikovaných mechanismů oprav DNA, mitochondrie jsou v tomto směru výrazně oslabené. Umějí opravovat především drobné poškození způsobené oxidací, které vzniká přirozeně prostřednictvím reaktivních kyslíkových radikálů, vedlejšího produktu mitochondriální tvorby energie. S některými typy poškození si poradí hůře a v důsledku toho se poškození mtDNA může postupně hromadit.
Co odhalil výzkum?
Výzkumný tým se zaměřil na tři klíčové parametry: množství mtDNA, míru jejího poškození a úroveň přepisu genů, tzv. mRNA expresi, podílející se na opravách DNA či mtDNA. Analyzovány byly vzorky tkání od zdravých jedinců, pacientů s nezhoubnými polypy (adenomy) a s nádory tlustého střeva, a to v rámci pilotní i následné kontrolní studie.
Výsledky ukázaly, že nádorová i adenomová tkáň se vyznačovala zvýšenou mRNA expresí opravných genů, zatímco jejich okolní tkáň toto zvýšení nevykazovala. U části těchto genů byla navíc prokázána souvislost mezi hladinou jejich mRNA exprese a mírou poškození mtDNA, což bylo potvrzeno i na větší skupině pacientů.
Dalším zjištěním bylo, že tkáň v těsném okolí nádoru vykazovala vyšší míru poškození mtDNA než samotná nádorová tkáň. Naproti tomu u zdravých jedinců a pacientů s adenomy se míra poškození mtDNA mezi jednotlivými typy tkání významně nelišila.
Celkově výsledky naznačují, že k nárůstu množství mtDNA dochází už ve fázi adenomů. U zhoubných nádorů se její množství již výrazně neliší, ale buňky zde vykazují zvýšenou mRNA expresi opravných genů, což může souviset s nižší mírou poškození mtDNA přímo v nádorové tkáni.
Proč je to důležité?
Výzkum ukazuje, že změny v mtDNA a v mechanismech její opravy se objevují velmi brzy, již v přednádorových stadiích, a navíc nejen přímo v nádoru, ale i v jeho bezprostředním okolí. Zjištění, že okolní tkáň může vykazovat vyšší míru poškození mtDNA než samotný nádor naznačuje, že nádorové onemocnění ovlivňuje širší prostředí, než se dosud předpokládalo.
Výsledky zároveň ukazují, že nádorové buňky mohou mít na úrovni mRNA exprese „zapnuté“ opravné mechanismy mtDNA, díky čemuž mohou jejich mitochondrie vykazovat nižší míru poškození genetické informace. Lepší pochopení těchto procesů může v budoucnu pomoci zpřesnit včasnou diagnostiku, odlišit rizikové tkáně od zdravých a lépe porozumět tomu, jak se zdravá tkáň postupně mění v nádorovou.
