Sciencemag.cz
Doporučujeme
Vědci z Ústavu molekulární genetiky AV ČR ve spolupráci s Přírodovědeckou fakultou Univerzity Karlovy objevili zcela novou roli proteinu Claudin-1 v imunitním systému. Studie, jejímž hlavním autorem je Jiří Březina a spoluautory mimo jiné Matouš Vobořil, Jan Dobeš, Jan Pačes a Jan Černý (Katedra buněčné biologie), vyšla v prestižním časopise Journal of Experimental Medicine. Korespondenčním autorem je Dominik Filipp.
Slovo claudin pochází z latinského claudere – „uzavřít“ a je využito jako pojmenování pro rodinu claudinů – proteinů, které jsou známé jako stavební kameny těsných spojů. Ty doslova uzavírají mezery mezi buňkami epitelu a vytvářejí fyzickou bariéru bránící průniku molekul a buněk. Jedním z příkladů funkce claudinů mohou být těsné spoje v našem trávicím traktu, bránící průniku tráveniny do těla. Nová studie publikovaná v prestižním Journal of Experimental Medicine (D1) však ukazuje, že jeden z nich – Claudin-1 – ovládá něco mnohem delikátnějšího než těsné spojení mezi buňkami: určuje, jak imunitní systém rozlišuje mezi vlastním a cizím.
Tým vedený Dominikem Filipem z Ústavu molekulární genetiky AV ČR (IMG) odhalil, že Claudin-1, za normálních okolností typický protein epitelů, má zásadní funkci v buňkách, kde by jej nikdo nečekal – v dendritických buňkách typu 1 (DC1). Právě ty hrají klíčovou roli v nastavení centrální tolerance v brzlíku, tedy v procesu, který zabraňuje vzniku autoimunních onemocnění tím, že odstraňuje T-lymfocyty reagující proti vlastním tkáním.
Výzkum se snaží rozklíčovat zatím málo prozkoumaný mechanismus tzv. kooperativního přenosu antigenů (CAT) mezi medulárními epitelovými buňkami brzlíku (mTEC) a DC1. mTEC produkují široké spektrum tkáňově specifických antigenů a předávají je DC1, které je pak prezentují vyvíjejícím se T-lymfocytům. Pro správné nastavení tolerance je nutné, aby DC1 byly v těsném kontaktu s konkrétními podtypy mTEC, zejména těmi, které exprimují Aire a produkují tkáňově specifických antigenů (tzv. tissue-restricted antigens – TRA), jejichž pomocí se v brzlíku eliminují T-lymfocyty, které by mohly v těle napadat vlastní buňky a způsobovat tak autoimunitní reakce. Kromě toho tímto způsobem vznikají regulační T-lymfocyty které brzdí imunitní odpověď a pokud scházejí, dramaticky se zvyšuje pravděpodobnost autoimunitních onemocnění.
A právě zde vstupuje do hry Claudin-1. Studie ukazuje, že Claudin-1 umožňuje přesné připojení DC1 k síťovité struktuře mTEC, pravděpodobně prostřednictvím vazby na Claudin3, hojně exprimovaný na Aire+ mTEC. Pokud Claudin-1 v DC1 chybí, buňky se od mTEC „odsouvají“, nezískávají dostatek antigenů, nedozrávají, špatně antigeny prezentují a celý systém centrální tolerance se hroutí – včetně výběru T-regulačních buněk i tzv. klonální delece autoreaktivních T-lymfocytů. Myši s nefunkčním Claudinem-1 v DC1 tak vykazují masivní autoimunitní postižení napříč orgány, vznik autoprotilátek i zkrácenou délku života. Tento objev přináší fascinující „side quest“ dobře prozkoumané molekuly. Claudin-1 je desítky let studován jako součást těsných spojů, tedy struktury typické pro epitel. Nyní se ukazuje, že má i zcela odlišnou, netradiční funkci v imunitních buňkách, kde pomáhá určovat jejich polohu a funkci. Tím se Claudin-1 stává jedním z překvapivých aktérů moderní imunologie. Studie také otevírá otázku, zda i další členové rodiny claudinů nemohou mít alternativní role v imunitním systému – a jaké další mechanismy propojují buněčnou architekturu a nastavení imunitního systému.
Publikace vznikla na půdě Ústavu molekulární genetiky AV ČR, ale představuje modelovou ukázku toho, jak skvěle může fungovat spolupráce mezi pracovištěm Akademie věd České republiky a vysokoškolským prostředím. Korespondujícím autorem je Dominik Filipp, vedoucí týmu dlouhodobě úspěšného ve studiu centrální tolerance, jednoho z ústředních imunologických témat. Jiří Březina, hlavní autor, který byl dobrou duší a pracantem projektu je čerstvým absolventem doktorského studia na PřF UK. Významnou roli sehráli i Matouš Vobořil a Jan Dobeš, dnes již samostatní vedoucí výzkumných týmů na PřF UK – což je samo o sobě důkazem mimořádné kvality školitelství Dominika Filipa a toho, že jeho laboratoř generuje vědecké lídry. Jan Pačes a Jan Černý poskytli špičkové zobrazovací a kvantifikační technologie (3D light-sheet mikroskopie, CUBIC clearing), které umožnily vůbec poprvé přímo vizualizovat prostorové vztahy mezi DC1 a mTEC v celém brzlíku. Na práci se dále podílela i řada dalších týmů v IMG, včetně genomické a transgenní infrastruktury, a prestižní zahraniční pracoviště (Teikyo University, Marseille-Luminy, University of Birmingham). Výsledkem je mimořádně plodná a inspirující spolupráce mezi Akademií věd a Univerzitou Karlovou, která demonstruje, jak propojení základního výzkumu, moderních technologií a kvalitního vzdělávání vede ke skutečně špičkovým výsledkům.
Proč je to důležité?
Autoimunitní choroby patří mezi nejrychleji narůstající diagnózy současnosti. Porozumět tomu, jak imunitní systém nastavuje toleranci již v brzlíku, je klíčové pro pochopení mechanismů autoimunity, vývoj cílených terapií s přesahem mj. pro optimalizaci imunoterapie nádorů a možná i pro budoucí manipulaci vývoje T buněk in vitro. Tato práce poskytuje zcela nový koncept: že pozice dendritických buněk vůči mTEC, a tedy i celá architektura brzlíku, je řízena molekulami, které známe z jiných histologických kontextů. Tím propojuje dvě dosud ne příliš komunikující oblasti – buněčnou biologii adheze a centrální toleranci v imunologii – a otevírá novou cestu ke studiu mechanismů autoimunity.
