Sciencemag.cz
Doporučujeme
Co všechno se musí stát, aby se buňka stala rakovinou? Kroků je celá řada: Mutace, neomezené dělení, nezávislost na růstových signálech, nezávislost na inhibičních signálech, nesmrtelnost, schopnost vybudovat vlastní systém látkové výměny, invazivost…
Nejprve musí samozřejmě nastat příslušná mutace a látky vyvolávající mutace jsou proto současně karcenogeny. Podobnou roli mohou sehrát také viry viry, které jsou schopné nějaký gen z genomu vyštípnout a pak jej zmutovaný do podoby onkogenu do genomu hostitele opět vložit.
Pro příslušný virus je takové chování samozřejmě výhodné – „potřebuje“, aby buňka, kterou již infikoval, rostla a dělila se přednostně před buňkami zdravými. Nicméně viry jsou bezprostředně odpovědné pouze za malou část nádorů – což je konec konců patrné i z toho, že rakovina se nechová jako typická nakažlivá choroba. Onkogeny častěji vznikají mutací vnitřních buněčných genů než přinesením zvenku.
Některé onkogeny se mohou vytvořit velmi snadno – záměnou pouhého jediného písmenka v DNA. Nicméně k tomu, aby skutečně vznikla rakovina, musí takto zmutovaná buňka překonat ještě celou řadu dalších překážek, celý proces je několikastupňový. (Lze se na to podívat i takhle: Pokud by k výsledku stačila jediná mutace, pak by pravděpodobnost onemocnění byla stejná ve všech obdobích života. Tato pravděpodobnost ale s věkem prudce roste – obvykle je tedy potřeba, aby proběhlo více na sebe navazujících procesů, Weinberg uvádí 4-6. Pravděpodobnost každé této změny je malá, obvykle je třeba mnoho let, než buňka postoupí na své zhoubné cestě o stupínek dál).
Důležitou metou adeptů zhoubného bujení je schopnost neomezeného dělení. Tu většina buněk našeho organismu nemá (až na nakolik výjimek, jako jsou např. buňky pohlavní). Laboratorně dokážeme do nekonečna pěstovat právě pouze buňky rakovinné, nikoliv normální somatické buňky. Pokud je tedy do normální smrtelné buňky vnesen onkogen, samo o sobě to ještě nestačí.
Všechny kancerogeny také nemusejí být mutageny. Alkohol či azbest přímo nikterak neinteragují s DNA. Alkohol není mutagen, zabíjí ale buňky výstelky úst a jícnu. Přežívající buňky jsou pak nuceny k rychlému růstu a dělení. Díky tomu stihne nastat více mutací, statisticky pak včetně těch zhoubných. A ještě jiné látky také nezvyšují četnost mutací, ale spíše snižují účinnost aparátu, který po kopírování DNA kontroluje a opravuje, edituje a vystříhává chybně zkopírované kousky (tzv. mechanismus reparace DNA).
Další, co musí buňka udělat, aby se stala nádorovou, je vyřazení brzdných – supresorových – genů. Překvapivě se ukázalo, že zde existuje silná zábrana – supresorové alely bývají téměř vždy dominantní, naproti tomu nádorové geny jsou recesivní. Pokud je jedna z páru alel vyřazena mutací, potenciální nádorová buňka nemusí jen pasivně čekat na příchod mutace, která vyřadí i druhou alelu z páru. Buňka puštěná ze řetězu se může supresorové alely zkusit zbavit cílenou rekombinací homologních částí DNA, při nichž se občas jedna alela přepíše druhou (jedna alela se přitom ztrácí, dochází k tzv. ztrátě heterozygotnosti). Při tomto ději se skoro zdá, jakoby buňka sama cíleně hrabala do genetického materiálu – to je něco, co se samozřejmě podle genetického paradigmatu dít „nesmí“.
Výše popsaný případ demonstruje genetické příčiny onemocnění – kdo má již jednu alelu supresorového genu vyřazenou v původním genomu, má mnohem větší šanci onemocnět – čeká se již jen na jednu mutaci.
Následující krok, který buňka musí na své cestě učinit, je nějak se vymknout z kontroly řídicích proteinů buňky, které regulují růst a rychlost dělení. Onkogeny často kódují oknoproteiny – tedy proteiny vydávající signály urychlující dělení. Buňka se pak může začít chovat nezávisle na růstových faktorech. Normální buňky přitom na Petriho misce bez růstových faktorů i s přítomností živin pouze přežívají, prakticky bez zájmu o vlastní růst i dělení. Některé onkoproteiny dokáží ošidit receptor příslušného faktoru, jiné onkoproteiny pak samy syntetizují růstové faktory.
Proteiny supresorových genů často fungují jako negativní signály, které zastavují růst. Rakovinná buňka musí také přestat na inhibující signály z okolí reagovat. Jak toho docílit? Onkoprotein může např. vyřadit z činnosti receptor inhibičních signálů.
Nádorová buňka také musí překonat „předprogramovaný“ počet dělení, který je sledován pomocí známého mechanismu zkracování telomer. Zkrácené telomery „opravuje“ a na původní velikost regeneruje enzym telomerasa. Nádorové buňky mají tedy aktivovaný gen pro tvorbu telomerasy (přítomný mají tento gen samozřejmě všechny buňky, ale většinou bývá vypnutý. Zde se objevuje i možnost léčby rakoviny, tj. selektivní likvidace pouze těch buněk, které obsahují telomerázu).
Další podmínkou, kterou buňka urazí na cestě k rakovině, je nesmrtelnost. Organismus je schopen u téměř všech svých buněk vyvolat asistovanou smrt, tzv. apoptosu. Apoptósa se vyskytuje u všech mnohobuněčných organismů, které tímto způsobem likvidují nechtěné buňky.
V somatických buňkách jsou – obrazně řečeno – namontovány jakési výbušné nálože použitelné pro vlastní destrukci. Apoptósa má jasný smysl např. v imunitním systému, kdy se takto zabíjejí buňky neschopné vytvářet žádané protilátky (a pokud lymfocyty přestanou na tyto signály reagovat, začnou se hromadit a díky jejich počtu dojde nejspíš časem k mutaci, která je přemění na zhoubné). Imunitní systém nemá většinu genů pro protilátky zděděných, ale musí je sám vytvářet metodou pokus-omyl podle aktuální situace.
Taktéž u buněk se silně poškozenou DNA se někdy volí raději cesta spíše cesty asistované sebevraždy než neefektivní oprava. Apoptósa bývá spouštěna také ve chvíli aktivace onkogenu. Za sebevraždu bývá v tomto případě odpovědný gen p53, pro Weinberga Pán smrti. Právě tento spouštěcí gen je opět potřeba vypnout. Při zhroucení sebevražedného mechanismu mohou svoji roli opět sehrát i viry. Když organismus přikáže infikované buňce “zabij se”, virus se jí přirozeně snaží přeprogramovat a v tomto zabránit. Viry tak v tomto případě sice přímo nevyvolávají zhoubné bujení, ale likvidují jeden z obranných mechanismů organismu.
Gen p53 spouští apoptósu také u buněk, které nějaký čas nedýchají. Nádorové buňky mají v určité fázi svého vývoje špatný přístup k zásobení krví – a to často znamená jejich konec. V další fázi vývoje nádoru pak buňky potřebují získat přísun živin i kyslíku (a zajistit odvod metabolických produktů), tedy vybudovat vlastní metabolický oběh, především hustou síť kapilár.
Poslední vlastností pak bývá invazivnost: buňky se naučí překonávat membrány a začnou se krví či lymfou hromadně šířit i do dalších částí těla. Bezprostřední smrt způsobí obvykle jinde, než bylo původní ložisko.
V poslední fázi se genomy nádorových buněk stávají velmi nestabilními, rychlost mutací stoupá, proto je rychlá i selekce na překážky působící proti dalšímu šíření. Zde se opět téměř zdá, že buňky mají šanci nějak hrabat do vlastního genomu.
Zdroj: Robert Weinberg: Jediná odrodilá buňka: Jak vzniká rakovina, Academia, Praha, 2003
