Sciencemag.cz
Doporučujeme
Jedním z akutních problémů posledních měsíců je vývoj vakcíny proti SARS-CoV-2. Z aktuálních dat Světové zdravotnické organizace vyplývá, že 48 kandidátních vakcín je v klinickém hodnocení, 164 v hodnocení preklinickém. „Úspěšně ukončenou třetí fázi klinického hodnocení hlásí společnosti Pfizer/BioNTech. Ve třetí fázi hodnocení je vakcína společností Astra Zeneca/Oxford University nebo Janssen, ve druhé fázi potom společný výzkumný projekt společností GSK a Sanofi,“ uvádí Mgr. Jakub Dvořáček, MHA, LL.M., výkonný ředitel Asociace inovativního farmaceutického průmyslu. Co však znamená, že je kandidátní vakcína v 1., 2., nebo ve 3. fázi klinického vývoje? Jak vypadá preklinické či klinické hodnocení a jaké parametry se zkoumají? Která vakcína nakonec spatří světlo světa a stane se běžně používanou očkovací látkou?
Výzkum nových vakcín, tzv. preklinické a klinické hodnocení, je složitým, dlouhodobým procesem, během něhož se zkoumá zejména bezpečnost a účinnost nového přípravku. „Předtím, než se vakcína dostane k pacientům, absolvuje tři fáze testování před jejím schválením a uvedením na trh a jednu fázi po uvedení. Její vlastnosti se ověřují v desítkách výzkumných centrech po celém světě, ve spolupráci s mnoha lékaři a dobrovolníky. Klinické studie nejčastěji realizují farmaceutické společnosti, někdy také samotné výzkumné ústavy, či národní a nadnárodní entity,“ vysvětluje Mgr. Dvořáček.
Mezinárodní konference pro harmonizaci technických požadavků pro registraci humánních léčivých přípravků, včetně vakcín, přijala v roce 1996 tzv. Směrnice správné klinické praxe (E6 ICH GCP 1996), kterými sjednotila do té doby existující směrnice pro klinické hodnocení v Evropě, USA a Japonsku. Tím byly vytvořeny podmínky pro vzájemně srovnatelný vývoj humánních léčivých přípravků na celém světě. Směrnice jsou organizovány doporučeními vydávanými Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv v USA (FDA) a Evropskou agenturou pro léčivé přípravky (EMA), které pokrývají všechny aspekty výroby, preklinického a klinického vývoje vakcín.
„Celý proces vývoje vakcíny je pod maximální kontrolou odborníků a regulačních úřadů. Aby uspěla, musí projít přísným hodnocením a monitorováním bezpečnosti. Před tím, než se vakcína dostane k českým pacientům, prověří EMA ve spolupráci s lékovými agenturami jiných členských zemí (včetně SÚKL), že splňuje veškeré náležitosti o kvalitě, bezpečnosti a účinnosti,“ vysvětluje Mgr. Irena Storová, MHA, ředitelka Státního ústavu pro kontrolu léčiv (SÚKL).
První část výzkumu: preklinické hodnocení v laboratoři
Nedílnou součástí výzkumu vakcíny předcházející klinickému hodnocení je období preklinického a laboratorního vývoje, kdy jsou definovány vlastnosti (fyzikální, chemické a biologické) dané kandidátní vakcíny, včetně indikátoru bezpečnosti a imunogenity. „Hlavním smyslem je první ověření bezpečnosti látky a navození imunitní reakce,” uvádí MUDr. Daniel Dražan, DD ordinace s.r.o.
„Do preklinické fáze řadíme hlavně identifikaci vhodného antigenu, u kterého předpokládáme, že vyvolá dostatečnou imunitní odpověď organismu, dále jeho výrobu a také farmakodynamiku neboli zjišťování mechanismu účinku, reakce na podanou dávku či potenciální způsob aplikace,” doplňuje doc. MUDr. Igor Kohl, CSc., předseda Vakcinačního centra, spolku pro klinické hodnocení očkovacích látek.
Poté následují studie toxicity na laboratorních zvířatech, jež mají za cíl zhodnotit případný toxický efekt na orgány, imunitní a krvetvorný systém. U vakcín používajících nová adjuvans, tedy přídatné látky zvyšující imunitní reakci organismu, jsou navíc vyžadovány tzv. farmakokineticke studie. „Jedině tehdy až jsou k dispozici všechny parametry týkající se bezpečnosti, imunogenity a účinnosti na zvířecích modelech, je možné zahájit klinické hodnocení na lidských subjektech,” popisuje docent Kohl.
Klinické hodnocení
Klinické hodnocení následuje po úspěšném preklinickém testování a schválení nezávislými regulátory. „Každé klinické hodnocení má více cílů, z nichž jeden, nebo více jsou tzv. cíli primárními neboli hlavními, ostatní jsou sekundární čili vedlejší. Všechny se týkají bezpečnosti a účinnosti zkoušené vakcíny,” uvádí MUDr. Daniel Dražan.
V rámci schvalování, zda lze danou klinickou studii realizovat, musí být doloženo splnění požadavků vyplývajících ze Správné klinické praxe, zhodnocení rizik a přínosů kandidátní vakcíny a zajištěna ochrana osobních údajů. „Například všechna klinická hodnocení na území ČR podléhají platné legislativě, správné klinické praxi, etickým a právním kodexům a musí být rovněž schválena Státním ústavem pro kontrolu léčiv i příslušnou etickou komisí. V případě, že klinické hodnocení bude probíhat ve více centrech, je vyžadováno také schválení nezávislé Multicentrické etické komise,“ vysvětluje paní ředitelka Storová.
„Zapojení těchto nezávislých orgánů zaručuje, že navrhované studie jsou eticky a medicínsky akceptovatelné, účastníci studie jsou plně informováni o výhodách a rizicích souvisejících s účastí ve studii či že zkoušející podnikají příslušné kroky k ochraně subjektů před jakoukoliv újmou. Pečlivě provedené a dobře designované klinické studie jsou nejbezpečnější a nejrychlejší cestou k nalezení léčby nebo prevence, a tím i nových cest ke zlepšení zdraví populace,” uvádí docent Kohl.
Fáze klinického hodnocení
Klinické hodnocení vakcíny probíhá ve čtyřech fázích, které prokazují bezpečnost, imunogenitu, reaktogenitu a účinnost dané kandidátní vakcíny, přičemž fáze I-III jsou nutné pro registrační řízení a postupně v nich přibývá počet dobrovolníků, kteří se hodnocení účastní.
„Fáze jedna se účastní pouze zdraví dospělí lidé. V dalších fázích je možné zapojení konkrétněji definovaných cílových skupin lidí (např. seniorů). Vzhledem k tomu, že očkování je preventivním opatřením, provádějí se i další fáze často se zdravými lidmi, respektive s těmi, kteří nemají žádné závažné onemocnění, jež by mohlo nějakým způsobem ovlivnit výsledky testování,” říká MUDr. Dražan.
• V klinické studii fáze I („Studie poprvé u lidí“) se kandidátní vakcína podává pouze malému počtu (20-200) zdravých, dospělých dobrovolníků. „Hlavním cílem je vyhodnocení bezpečnosti vakcíny a její tolerance lidským organismem. Hodnotí se také její reaktogenita, případné nežádoucí reakce, základní imunogenita, případně se navrhuje i množství antigenu ve vakcíně, včetně navržení dávkovacího schématu pro další fáze klinického hodnocení,” přibližuje detaily doc. Kohl. V naprosté většině případů jde o studie bez kontrolní skupiny.
• V klinické studii fáze II („Studie představy“) jde zejména o potvrzení bezpečnosti a snášenlivosti, zjištění nejvhodnějšího očkovacího schématu a množství antigenu, imunitního profilu a účinnosti na základě definovaných a předem stanovených parametrů. Tyto klinické studie jsou již randomizované a kontrolované a provádějí se ve spolupráci s 80–800 zdravými dobrovolníky.
• V klinické studii fáze III („Srovnávací studie účinnosti a bezpečnosti“) se hodnotí rozšířená bezpečnost a tolerabilita, a to jak místní, tak i celková, potvrzení dávky, vakcinačního schématu, imunogenity i účinnosti vakcíny buď na základě správně definovaných parametrů a výsledků. To stručně řečeno znamená, že se zkoumá, jestli daná vakcína skutečně chrání před příslušnou infekcí.
„Studie fáze III se provádějí na souboru několika stovek až tisíců, nebo i desetitisíců dobrovolníků a poskytují informace o dlouhodobé ochraně, nutnosti přeočkování, interakci, resp. interferenci se současně aplikovanými rutinně používanými vakcínami. Současně se velmi podrobně vyhodnocuje výskyt místních a celkových nežádoucích reakcí a také konzistence několika výrobních šarží,” doplňuje doc. Kohl.
Registrace a poregistrační fáze studie vakcíny
Projde-li kandidátní vakcína úspěšně třetí fází klinického hodnocení, předkládají se všechny výsledky testování k posouzení nezávislým regulačním autoritám (viz výše). „Hlavním účelem posouzení je minimalizace předvídatelných rizik spojených s uvedením vakcíny na trh. Vždy se posuzuje účinnost a bezpečnost vakcíny i to, zda je u ní příznivý poměr rizika a přínosu,“ vysvětluje Mgr. Dvořáček.
Posouzení se mnohdy účastní nadnárodní multioborové vědecké týmy a hodnocení se zaměřuje na kompletní dokumentaci klinického hodnocení. V EU jsou pravidla pro schvalování léčiv jednotná a v naprosté většině případů dochází k centralizované registraci na jejímž základě je vakcína dostupná ve všech státech EU bez nutnosti lokální registrace (což bude určitě i případ vakcíny proti covid-19).
Dlouhodobé sledování
Sledování účinnosti a bezpečnosti vakcíny po registraci nekončí, ale pokračuje se dále v tzv. postregistračních studiích (fáze IV), které můžeme též nazvat jako “Rozšířené srovnávací studie účinnosti a bezpečnosti“. Zdravotničtí pracovníci a pacienti hlásí podezření na případné nežádoucí účinky po očkování SÚKL, který monitoruje a vyhodnocuje situaci v oblasti očkovacích látek. Podezření na nežádoucí účinky hlásí také držitelé rozhodnutí o registraci, a to do evropské databáze EudraVigilance. Informace jsou předávány EMA (v USA FDA), kde jsou dále vyhodnocovány.
„V této fázi se může také testovat nové vakcinační schéma nebo se očkuje jiná cílová či věková skupina, případně se zjišťuje přetrvávání délky ochrany a časový interval pro přeočkování nebo podání posilující dávky. Může se ale také testovat nová indikace. U studií fáze IV jsou často méně přísná zařazovací a vyřazovací kritéria dobrovolníků, aby se co nejvíce přiblížily podmínkám reálného života,” uzavírá doc. Kohl.
Specifikum vývoje vakcíny proti covid-19
Vývoj vakcín proti covid-19 probíhá značně akcelerovaně (urychlují se však pouze administrativní kroky, urychlení se netýká opatření k posouzení bezpečnosti). Zrychlení tohoto procesu je možné díky tomu, že výzkumníci vycházejí ze zkušeností s vakcínami na SARS, MERS, Ebolu a další onemocnění.
Urychlení usnadňuje i průběh pandemie, který umožňuje zařazení dostatečného množství účastníků do klinického hodnocení. Vzhledem k prioritě problému také někdy dochází ke slučování fází studií a dřívější realizaci placebem nebo komparátorem kontrolovaných fází, aby se rychleji umožnilo sledování účinnosti a bezpečnosti při dodržení maximální bezpečnosti vyplývající z mezinárodně platných pravidel Správné klinické praxe. V neposlední řadě je brzké schválení a uvedení vakcíny vnímáno registračními úřady jako celospolečenská priorita, posouzení zkoumaných výsledků se tak budou pravděpodobně věnovat přednostně.
„Ačkoli je potřeba očkovací látky naléhavá, rozhodnutí o registraci budoucích vakcín bude podloženo všemi potřebnými údaji, jako v případech jiných nových vakcín, aby byla zajištěna bezpečnost, kvalita a účinnost očkovací látky,“ vysvětluje Mgr. Dvořáček.
Registrace vakcíny proti covid-19
„Vakcíny proti nemoci covid-19 jsou podle legislativy povinně registrovány centralizovaně, tedy samotnou registraci uděluje Evropská komise na základě odborného zhodnocení Evropskou agenturou pro léčivé přípravky. Taková registrace je platná pro všechny členské státy EU. Odborné posouzení v rámci EMA provádí tým složený ze dvou různých členských států, který připraví společnou hodnotící zprávu, již mohou připomínkovat zástupci jednotlivých členských států ve Výboru pro humánní léčivé přípravky (CHMP) Evropské agentury pro léčivé přípravky (EMA). Na základě finální hodnotící zprávy vydá CHMP buď pozitivní, nebo negativní stanovisko k registraci. Rozhodnutí o registraci na základě daného stanoviska vydává Evropská komise,“ vysvětluje paní Storová.
