Sciencemag.cz
Doporučujeme
Vědci z UC San Diego tvrdí, že vyřešili desetiletí trvající debatu o roli prvního známého genu spojovaného se zvýšeným rizikem vzniku Crohnovy choroby.
Lidské střevo obsahuje dva typy makrofágů (specializovaných bílých krvinek), které mají velmi odlišné, ale v obou případech důležité role v udržování rovnováhy v trávicím systému. Zánětlivé makrofágy bojují proti mikrobiálním infekcím, ty nezánětlivé opravují poškozenou tkáň. U Crohnovy choroby, která je formou zánětlivého onemocnění střev (inflammatory bowel disease, IBD), může nerovnováha mezi těmito dvěma typy makrofágů vést k chronickému zánětu střev, poškození střevní stěny, bolesti a dalším příznakům.
Vědci z Lékařské fakulty Kalifornské univerzity v San Diegu nyní vyvinuli nový přístup, který integruje umělou inteligenci s pokročilými technikami molekulární biologie. Cílem je zjistit, jaké faktory určují, zda se makrofág stane zánětlivým nebo nezánětlivým. Studie měla také vyřešit dlouholetou záhadu týkající se role genu NOD2 v tomto procesu. NOD2 byl objeven v roce 2001 a byl prvním známým genem spojeným se zvýšeným rizikem Crohnovy choroby.
Pomocí výkonného nástroje strojového učení vědci analyzovali tisíce vzorců genové exprese makrofágů z tkání tlustého střeva postižených IBD a ze zdravých tkání tlustého střeva. Identifikovali genovou signaturu makrofágů sestávající z 53 genů, která spolehlivě odlišuje reaktivní, zánětlivé makrofágy od makrofágů hojících tkáně.
Jeden z těchto 53 genů kóduje protein girdin. Další analýza odhalila, že v nezánětlivých makrofázích se specifická oblast proteinu NOD2 (proteinu kódovaného genem NOD2) váže právě na girdin. To potlačuje nekontrolovatelný zánět, odstraňuje škodlivé mikroby a umožňuje opravu tkání poškozených IBD. Nejčastější mutace genu NOD2 u Crohnovy choroby však vymaže část genu kódujícího část proteinu, kam by se girdin normálně vázal. To vede k nebezpečné nerovnováze mezi zánětlivými a nezánětlivými makrofágy.
„NOD2 funguje jako systém těla pro sledování infekcí,“ řekl hlavní autor Pradipta Ghosh. „Když se váže na girdin, detekuje invazivní patogeny a udržuje imunitní rovnováhu střev tím, že je rychle neutralizuje. Bez tohoto partnerství se systém sledování na bázi NOD2 zhroutí.“
Vědci poté potvrdili význam interakce mezi NOD2 a girdinem porovnáním myších modelů Crohnovy choroby bez proteinu girdinu s modely s neporušeným girdinem. Zjistili, že myši bez girdinu trpěly nerovnováhou ve střevním mikrobiomu a vyvinul se u nich zánět tenkého střeva. Často umíraly na sepsi, stav, při kterém imunitní systém reaguje nadměrně na infekci, což způsobuje zánět v celém těle a poškození životně důležitých orgánů.
Výsledky studie nejen vysvětlují, jak klíčová genetická mutace způsobuje Crohnovu chorobu, ale mohou také přispět k vývoji léčby zaměřené na obnovení vztahu mezi girdinem a NOD2.
Gajanan D. Katkar et al, Distinct colitis-associated macrophages drive NOD2-dependent bacterial sensing and gut homeostasis, Journal of Clinical Investigation (2025). DOI: 10.1172/jci190851
Zdroj: University of California – San Diego / MedicalXpress.com, přeloženo / zkráceno
