Sciencemag.cz
Doporučujeme
Je tomu více než půl roku, co byly v časopise Blood Cancer Journal publikovány výsledky akademické prospektivní randomizované klinické studie, jež byla organizována díky spolupráci centra BIOCEV a I. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze a která přinesla inovativní přístup k léčbě pacientů s myelodysplastickým syndromem (MDS) v přechodu do akutní myeloidní leukémie (AML). Od té doby se o nový léčebný protokol, který při zachování bezpečnosti zvyšuje efektivitu DNA demetylační terapie, zajímá stále více tuzemských i zahraničních hematologických pracovišť. Na obzoru jsou přitom další zajímavé poznatky, které by mohly do budoucna pomoci řešit terapeutickou rezistenci těchto závažných onemocnění.
Ve zmíněné studii vědci zkoumali vliv přidání cytokinu G‑CSF, tedy faktoru stimulujícího kolonie granulocytů, ke standardní léčbě 5‑azacytidinem (AZA), inhibitorem jaderných enzymů DNA metyláz, u pacientů s vysoce rizikovým MDS nebo MDS/AML. „Náš primární cíl, kterým bylo zvýšení léčebné odpovědi a prodloužení přežití v rameni s kombinovanou terapií oproti monoterapii AZA, byl potvrzen, zejména pak u jedinců s neutropenií na počátku léčby. Zároveň jsme zjistili, že G‑CSF nemá vliv na progresi do AML, což je také významné,“ uvedl vedoucí výzkumu prof. MUDr. Tomáš Stopka, Ph.D., šéf Laboratoře hematoonkologie a kmenových buněk na 1. LF UK v centru BIOCEV a klinický hematolog I. interní kliniky 1. LF UK a VFN, jehož výzkumná skupina je navíc součástí Národního ústavu pro výzkum rakoviny (NÚVR).
Jak připomněl, postupná progrese MDS je indikací pro zahájení hypometylační léčby AZA, v některých případech může sloužit jako přemostění k transplantaci krvetvorných buněk nebo jako kontinuální terapie až do selhání u pacientů, kteří kandidáty transplantace nejsou. „Víme, že AZA indukuje dlouhodobější hematologické odpovědi, u většiny nemocných ale nevede k trvalé remisi. A protože se problematikou terapeutické rezistence u hematologických onemocnění zabýváme již dlouhodobě, rozhodli jsme se ověřit hypotézu, zda může být diferenciační efekt AZA potencován právě pomocí G‑CSF, nebo zda je jeho použití naopak rizikové a urychluje přechod pacientů do AML, na což poukazovaly některé předchozí publikace. Chtěli jsme na tyto otázky najít jasné odpovědi a – zjednodušeně řečeno – je jednou provždy uzavřít,“ naznačil prof. Stopka s tím, že výzkumný tým navazoval na vlastní dlouhodobé zkušenosti z experimentálních, preklinických prací na buněčných liniích nebo na myších modelech, které prokazovaly, že by AZA spolu s G‑CSF mohly mít synergický efekt (Čuřík et al., Leukemia 2012).
Podání G‑CSF před azacytidinem? Jednoznačně ano!
Před deseti lety tak začal prof. Stopka spolu s doc. MUDr. Annou Jonášovou, Ph.D., z I. interní kliniky 1. LF UK a VFN, a dalšími kolegy připravovat akademickou klinickou studii, kterou musela nejprve odsouhlasit etická komise nemocnice a posléze musela projít schvalovacím procesem SÚKL. „Neměli jsme v této oblasti žádné zkušenosti, takže jsme se všechno museli učit od začátku. Musím přiznat, že je to proces trochu bolestný, který je potřeba ‚vysedět‘ a dělat pečlivě. Díky našemu úsilí, ale i velice pozitivní spolupráci ze strany SÚKL jsme to ale nakonec zvládli,“ poznamenal.
Do studie bylo v období od února 2017 do prosince 2021 zařazeno celkem 76 pacientů s vysoce rizikovým MDS či MDS/AML (pod 30 % myeloblastů) nevhodných k transplantaci krvetvorných buněk, kteří byli randomizováni k aplikaci AZA buď v monoterapii (v dávce 75 mg/m2 podáván po dobu 7 dní), nebo v kombinaci s G‑CSF (v dávce 5 µg/kg podáván 2 dny před 1., respektive před 6. dávkou AZA). Cílem bylo zhodnotit odpověď na léčbu, celkové přežití, přežití bez progrese, trvání odpovědi a bezpečnost. Do finální analýzy byla zahrnuta data od 70 pacientů – 31 v rameni s AZA (medián věku 73 let, 48 % mužů) a 39 v rameni s G‑CSF plus AZA (medián věku 73 let, 59 % mužů), přičemž jejich hematologické nálezy byly obdobné.
Z výsledků mj. vyplynulo, že celková míra odpovědí dosáhla 61 versus 77 procent ve prospěch kombinace s G‑CSF (p = 0,000899), přičemž kompletní odpověď byla zaznamenána ve 23 versus 31 procentech případů. Stejně tak bylo ve skupině s G‑CSF pozorováno prodloužení přežití bez progrese (medián 6,1 versus 9,7 měsíce) i celkového přežití (medián 13,4 versus 14,8 měsíce). Ukázalo se přitom, že při monoterapii AZA je riziko úmrtí vyšší až do přibližně 13 léčebných cyklů. Obě ramena však byla srovnatelná jak z hlediska progrese do AML (68 versus 52 %; medián doby do progrese 8,9 versus 9,8 měsíce), tak s ohledem na toxicitu léčby. „Prokázali jsme tedy, že aplikace cytokinu G‑CSF vede k častějšímu dosažení kompletních odpovědí a prodlužení života našich pacientů s MDS. Současně se ale dá říci, že přináší benefit v jakémkoli stadiu onemocnění a snižuje riziko progrese do akutní myeloidní leukémie,“ komentoval prof. Stopka. Autoři studie upozorňují, že podání G‑CSF před AZA je ve velmi časných fázích terapie jednoznačně prospěšné – jednak tím, že navozuje trvalejší odpovědi a zabraňuje komplikacím spojeným s cytopenií, ale také tím, že umožní podání léčby AZA v plné dávce a bez prodlužování intervalů mezi jednotlivými cykly. V pozdějších fázích terapie ovšem bylo u obdobného podílu nemocných v obou ramenech zaznamenáno selhání AZA. Zajímavé je, že ve skupině s kombinovanou léčbou se objevily odpovědi relativně brzy v prvních čtyřech cyklech AZA, což nebylo pozorováno ve skupině kontrolní (pouze s AZA), kde významný podíl pacientů zemřel v důsledku infekčních komplikací. Pozitivní účinek G‑CSF byl navíc posílen skutečností, že přítomnost neutropenie stupně 4 je spojena s výrazně kratším celkovým přežitím.
Venetoklax do trojkombinace?
Ohlasy odborné veřejnosti na výsledky studie byly podle prof. Stopky velice pozitivní již v průběhu prezentovaných interim analýz. „Ozývali se nám a stále ozývají kolegové z různých tuzemských nebo zahraničních hematologických pracovišť, že by chtěli zavést námi navržený a ověřený léčebný protokol. Nepochybně jsme tedy ovlivnili klinickou praxi a snad přispěli k tomu, že je G‑CSF u nemocných s vysoce rizikovým MDS používán s mnohem menšími obavami, než tomu bylo dříve,“ konstatoval.
V současnosti jeho tým intenzivně pracuje na designu další klinické studie, tentokrát multicentrické, která by zkoumala účinnost a bezpečnost trojkombinace AZA, G‑CSF a venetoklaxu, selektivního inhibitoru antiapoptotického proteinu BCL‑2. „Je známo, že venetoklax zesiluje účinky 5‑azacytidinu, ale zároveň je toxický a způsobuje neutropenie, což by zase mohl pomoci řešit G‑CSF. Předpokládáme proto, ve zkratce řečeno, že by pacienti na trojkombinaci měli ještě méně neutropenií, tudíž i méně infekčních komplikací a vynucených prodloužení léčebných cyklů, a že by u nich intenzivnější dávkování mohlo vést k navození více kompletních odpovědí,“ vysvětlil T. Stopka s tím, že bude ale nejprve nutné vyřešit všechny etické aspekty studie – například venetoklax totiž v tuto chvíli není indikován pro „high‑risk“ MDS, takže by nebyl hrazen ze zdravotního pojištění. „Věřím ale, že se nám tyto spíše formální překážky podaří brzy překonat a že budeme moci studii naplánovat a spustit.“
Jak dále poznamenal, v jeho laboratoři se také stále zabývají tím, proč jsou nádorové buňky po určité době schopny tolerovat léčbu AZA. „Recentně jsme již publikovali zajímavá experimentální data, která poukazují na to, že při použití určité skupiny látek je možné terapeutickou rezistenci blokovat a že se buňky stanou vůči 5‑azacytidinu znovu senzitivními. Je to až neuvěřitelné a jsme opravdu nadšeni, že to funguje, i když zatím jen na buněčných liniích či zvířecích modelech. Aktuálně čekáme na schválení evropského patentu, řešíme výrobu dané látky a její testování ve větším měřítku, následně bychom chtěli, pokud budou výsledky dobré, realizovat klinickou studii fáze I,“ naznačil prof. Stopka.
Podpora těch, co chtějí být nejlepší
Aby se výsledky základního, respektive aplikovaného výzkumu dařilo posouvat až do klinické praxe, je podle něj nutný nejen dobře fungující tým, ale také souhra akademických a klinických pracovišť, vědců a kliniků. „Propojení lékařské fakulty s nemocnicí dává experimentování určitý formální rámec, který bychom se měli snažit kultivovat a hýčkat si ho. Osobně bych si přál, aby byly v České republice více podporovány dlouhodobé výzkumné projekty – tříleté granty jsou prostě nesmyslně krátké,“ podotkl T. Stopka s tím, že velkým přínosem pro zajištění udržitelnosti dobře fungujících výzkumných skupin v oblasti (hemato)onkologie je právě vznik NÚVR.
„Díky tomu se podařilo na národní úrovni propojit týmy, které chtějí být nejlepší a jsou ochotny jít do rizika, že když nebudou mít výsledky, nebudou mít ani špičkovou finanční podporu. Myslím si, že je to správné, protože jejich cílem nebude ‚něco‘ rychle objevit, změřit a publikovat v obskurním časopise, ale naopak v dlouhodobějším horizontu dosáhnout kvalitních výsledků a publikovat je v časopisech s vyšším dopadem. Je to ostatně podobné jako ve sportu – když chce být člověk v nejlepším týmu, pak prostě musí víc trénovat a udržovat si formu,“ uzavřel prof. Stopka.
Publikace: Stopka T, Minařík L, Dusílková N, Pešta M, Kulvait V, Špaček M, Zemanová Z, Kalousová M, Jonášová A. G‑CSF plus azacitidine versus azacitidine alone for patients with high‑risk myelodysplastic syndrome: academic, open label, randomized trial. Blood Cancer J. 2022;12(7):105.
