Sciencemag.cz
Related Articles
Iontové kanály rodiny TRP patří mezi perspektivní léčebné cíle například u chronické bolesti, psychických poruch, srdečního selhání, onemocnění ledvin při diabetu či některých nádorů. Studie týmu vědců z University v Leedsu ve spolupráci s vědci z Fyziologického ústavu AV ČR (FGÚ) publikovaná v časopise Nature Communications, odhaluje molekulární detaily aktivace lidského iontového kanálu TRPC5 přírodní látkou Englerin A. Dosažené výsledky otevírají nové možnosti pro vývoj léčiv zaměřených na regulaci aktivity kanálů TRP.
Kanály TRPC4/TRPC5 z rodiny TRP fungují jako buněčné senzory, které reagují na různé podněty, například změny napětí, pH, teploty, mechanické síly, lipidy nebo malé molekuly, a podílejí se na přenosu signálů v nervovém, kardiovaskulárním i trávicím systému. Porucha jejich funkce je spojována s řadou patologických stavů, včetně bolesti, epileptické aktivity, úzkostných poruch nebo srdečního selhání. Navíc, působení přírodní rostlinné látky Englerin A na kanály TRPC4/TRPC5 vede k zastavení množení buněk u některých typů nádorů. Molekulární podstata tohoto působení nebyla známa. „Naše výsledky ukazují, že Englerin A ovlivňuje TRPC5 velmi specificky, jelikož se váže do přesně definovaného místa v kanálu a mění síť interakcí mezi určitými aminokyselinami. V práci detailně ukazujeme, jak TRPC5 rozpoznává molekulu Englerinu A, což následně spouští řadu strukturních změn, jež vedou k aktivaci a otevření kanálu,“ říká hlavní autorka z FGÚ Dr. Viktorie Vlachová.
Práce navázala na mezinárodní spolupráci mezi Oddělením buněčné neurofyziologie z FGÚ a týmem Robina S. Bona z University of Leeds. Pomocí kryoelektronové mikroskopie byly popsány struktury lidského kanálu TRPC5 v různých konformačních stavech a s různým počtem navázaných molekul Englerinu A. Autoři ukázali, že Englerin A se váže do specifického vazebného místa mezi dvěma podjednotkami kanálu TRPC5 na místo membránového lipidu. Detailní funkční analýza pomocí elektrofyziologických metod následně potvrdila, že mutace aminokyselin kolem vazebného místa mění citlivost TRPC5 na Englerin A a tím i jeho schopnost aktivace.
Význam pro vývoj nových léčiv
Strukturní mapy vazebného místa pro Englerin A na TRPC5 umožní v budoucnu racionální návrh nových vysoce selektivních látek, potenciálních léčiv pro řadu onemocnění spojených s funkcí těchto kanálů, včetně kardiometabolických chorob, neurologických poruch či rakoviny. Autoři navíc ukazují, že stejné místo v proteinu využívají i další známé modulační látky (např. Pico145), což pomůže lépe pochopit, jak tyto regulující látky působí na kanály TRPC4/5.
Reference: Porav S. A., Ptakova A., Bauer C. C., Hammond K. L. R., Beech D. J., Vlachova V., Muench S. P., Bon R. S.: (-)-Englerin A binding to human TRPC5 exposes an aromatic interaction network in channel activation. Nature Communications 17:5259 (2026). IF = 18,1; DOI: 10.1038/s41467-026-71840-y
