Sciencemag.cz
Related Articles
Různé onkogeny mohou vyvolávat replikační stres odlišnými mechanismy, přesto však vedou ke stejným poruchám.
Každá buňka v našem těle musí před svým dělením vytvořit přesnou kopii své DNA. Tento proces, označovaný jako replikace DNA, patří k nejdůležitějším buněčným dějům. Jakékoli narušení jeho průběhu může vést k nestabilitě genomu a zvýšit riziko vzniku nádorových onemocnění.
Nová studie publikovaná v prestižním časopise Nature Communications (IF 18,1) (otevře se v novém okně) přináší nové poznatky o mechanismech replikačního stresu vyvolaného onkogeny – geny, jejichž abnormální aktivace podporuje vznik nádorových onemocnění. Na výzkumu spolupracovaly vědecké týmy z Ústavu molekulární genetiky AV ČR, Přírodovědecké fakulty Univerzity Karlovy, University of Zurich, University of Bern a Ústavu experimentální medicíny AV ČR, který v mezinárodním autorském kolektivu zastupovali Martin Andrš a Jana Dobrovolná.
Co způsobuje replikační stres?
Při kopírování (replikaci) DNA postupuje po chromozomu tzv. replikační vidlička, dynamický molekulární aparát ve tvaru písmene Y, který rozplétá dvoušroubovici DNA a vytváří novou kopii genetické informace. Pokud se její postup zpomalí nebo zastaví, dochází k tzv. replikačnímu stresu. Ten může vést k nestabilitě genomu a zvýšit riziko vzniku nádorových buněk.
Tým se zaměřil na dva onkogeny, které jsou známé tím, že replikační stres vyvolávají. Prvním byl mutovaný HRAS, druhým nadměrně produkovaný cyklin E1. Oba tyto onkogeny bývají přítomné v různých nádorech, například nádorech hlavy, krku nebo vaječníků. Přestože se dlouho předpokládalo, že každý z nich způsobuje tvorbu struktur nazývaných R-smyčky, které vznikají při přepisu genetické informace a představují překážku pro kopírování DNA, nebylo dosud jasné, jak přesně tyto struktury vznikají ani jaké mají důsledky pro stabilitu genomu.
Problémy při kopírování DNA
Autoři studie zjistili, že R-smyčky se po aktivaci HRAS i cyklinu E1 hromadí především během tzv. S fáze buněčného cyklu, tedy v době, kdy se DNA právě kopíruje. To naznačuje, že vznikají především v důsledku kolizí mezi transkripcí a replikací. Právě tyto kolize jsou klíčovou příčinou replikačního stresu.
Když replikační vidlička narazí na překážku, může změnit svůj tvar do tzv. obrácené formy připomínající „kuřecí pařát“. Jde o přirozený ochranný mechanismus, který buňce poskytne čas problém vyřešit. Pokud však tento stav trvá příliš dlouho, mohou tyto struktury způsobit zlomy v DNA a nesprávné rozdělení chromozomů při dělení buněk.
Když vědci zabránili vzniku obrácených replikačních vidliček, obnovila se rychlost replikace DNA a výrazně se snížil počet chyb při dělení chromozomů.
Různé mechanismy, stejný výsledek
Přestože oba onkogeny vedou ke vzniku R-smyček, činí tak různými způsoby. U mutovaného HRAS hrají důležitou roli reaktivní formy kyslíku (ROS). Replikace DNA reaguje prostřednictvím oligomeru peroxiredoxinu 2 na přítomnost ROS zpomalením své rychlosti, což zvyšuje četnost konfliktů mezi transkripcí a replikací DNA. Po snížení hladiny ROS vědci pozorovali výrazný pokles replikačního stresu i chyb při dělení buněk.
U buněk s nadměrnou produkcí cyklinu E1 však stejný postup nefungoval. To ukazuje, že tento onkogen vyvolává replikační stres jiným mechanismem, přestože jeho důsledky jsou velmi podobné.
Nový pohled na vznik nádorových onemocnění
Výsledky ukazují, že různé onkogeny mohou vyvolávat replikační stres odlišnými mechanismy, přesto však vedou ke stejným poruchám při kopírování DNA. Studie zároveň odhalila mechanismy, které buňkám pomáhají obnovit průběh replikace DNA. Lepší porozumění těmto procesům může v budoucnu otevřít cestu k novým přístupům v léčbě nádorových onemocnění.
