Sciencemag.cz
Doporučujeme
Proč nemají všechny druhy tak dobře těsnící mitochondrie? Kryse by jistě prospělo snížení úniku volných radikálů spíš než výdej velkého množství zdrojů na produkci obrovského objemu antioxidantů?
Moderní verzi mitochondriální teorie stárnutí původně navrhl australský profesor a vědec Anthony Linnane koncem osmdesátých let 20. století. Teorie od té doby prošla několika dalšími úpravami, ale v podstatě ignoruje vnější zdroje volných radikálů. Její ústřední myšlenkou jsou mitochondrie jako hlavní zdroj volných radikálů v těle, které souvisejí se stárnutím.
Volné radikály nepoškozují buňku tolik, jak si myslíme. Vyrábíme řadu antioxidačních enzymů, jež volné radikály odstraňují, a samozřejmě, pokud se buňka poškodí, jsou zde opravné mechanismy, a ty fungují neustále. Ale volné radikály spojené se stárnutím poškozují specificky mitochondrie, zejména jejich zranitelnou DNA, která nemá opravné mechanismy jako zbytek buňky. Když poškození narůstá rychleji, než se mitochondrie stíhá opravovat, stane se nefunkční, což je první krok stárnutí.
Tato teorie v podstatě tvrdí, že právě mitochondrie jsou našimi „biologickými hodinami“. Řetězec událostí by mohl vypadat takto: Volné radikály unikají z dýchacího řetězce (v různých částech řetězce, některé již byly diskutovány) a útočí na mtDNA, kterou mají v bezprostřední blízkosti, což vede k mutacím ohrožujícím funkčnost mitochondrií. Když mitochondrie začnou slábnout a nakonec odumírat, fungování a životaschopnost buňky jako celku klesá. Jakmile buňky ztratí schopnost produkovat energii, spáchají apoptózu, což poté ohrožuje fungování a životaschopnost tkáně nebo orgánu.
Jak se náhodné mutace v mitochondriích akumulují, vzniká takzvaná bioenergetická mozaika – všechny buňky produkují velmi odlišné množství energie v závislosti na stupni poškození mitochondrií (některé produkují relativně málo energie, jiné střední množství a další vytvářejí velké množství energie). U zdravého batolete takovou mozaiku nevidíme, protože produkce energie je vysoká téměř ve všech buňkách. Znatelného mozaikového efektu je dosaženo přibližně po čtyřiceti letech a jeho rozsah závisí na rychlosti bioenergetického stárnutí v konkrétní tkáni.
Z bioenergetického hlediska se zdá, že některé tkáně stárnou velmi rychle, jiné mírným tempem a další velmi pomalu. Mozaikový efekt také vysvětluje, proč se biologický věk dvou lidí může významně lišit, přestože jejich chronologický věk je zcela totožný.
Linnanova teorie tvrdí, že tento pokles v produkci energie, vyvolaný mutacemi, je hlavní příčinou degenerativních onemocnění a obecně jisté chatrnosti ve stáří. Nedávné výzkumy napříč mnoha obory se soustředily na mitochondrie jako na centrum buněčného stárnutí, čímž tato teorie získala větší váhu. Pokud je správná, spočívá základ buněčné vitality v mitochondriích.
Evolucí však byla rychlost úniku volných radikálů nastavena na optimální úroveň pro každý druh. Ptáci, jak popisuje Lane, produkují méně volných radikálů, a proto se dožívají relativně vysokého věku i přes vysokou rychlost metabolismu. Lane si klade otázku: Proč nemají všechny druhy tak dobře těsnící mitochondrie? Kryse by jistě prospělo snížení úniku volných radikálů spíš než výdej velkého množství zdrojů na produkci obrovského objemu antioxidantů. To mi dává smysl. Odpověď však spočívá v tom, co mitochondriální teorii stárnutí činí tak radikálně odlišnou od teorie volných radikálů (slovní hříčka je zde záměrná).
Vzpomínáte si na důvod, proč mají mitochondrie vlastní DNA? Jde o vyvážení požadavků oxidativní fosforylace, protože nerovnováha ve složkách ETC může vést k neproduktivnímu dýchání a úniku volných radikálů. Lokálním udržováním sady důležitých genů si každá mitochondrie zachovává kontrolu nad vlastním dýcháním na základě své potřeby (a nikoli potřeby jiných mitochondrií).
Jistě si také pamatujete, že volné radikály spouštějí signál ke zvýšení produkce komponent dýchacího řetězce. To by mohl být důvod, proč krysa potřebuje víc volných radikálů – pokud by měla těsněji spřažené mitochondrie, signál volných radikálů by byl oslaben vysokým množstvím antioxidantů, a tudíž by vyžadoval propracovanější detekční systém.
Lesní požár obvykle považujeme za špatnou věc (stejně jako volné radikály), v přiměřeném množství však hraje zásadní roli při údržbě ekosystému. … Svou roli mají i hasiči (antioxidanty), ale pokud by byli příliš ostražití, les by nikdy nedostal příležitost k vlastní obnově. Pak je tady ještě hašení ohně ohněm (například použitím prooxidantu nebo podporou oxidace). Při správném použití může být cenným nástrojem (tj. kontrolované použití oxidantů lze použít terapeuticky, například při léčbě rakoviny nebo při intravenózní léčbě vysokými dávkami vitamínu C atd.). Při nesprávném zacházení se však taková terapie může sama stát nekontrolovatelným požárem.
Ačkoli není přesně známo, jak signál volných radikálů funguje, víme, že systém se chová jako termostat a vyžaduje výkyvy hladiny volných radikálů. Pokud by rychlost úniku volných radikálů z ETC nekolísala, nedocházelo by k žádné autokorekci (stejně jako kdyby teplota v místnosti nekolísala, autokorekce by nenastala).
Ovšem pokud mechanismus signálu volných radikálů selže nebo je indikována neopravitelná chyba, volné radikály spouštějí apoptózu. Když k tomu dojde pouze v jedné nebo v několika málo mitochondriích, nebude signál dost silný, aby se apoptózy dopustila celá buňka. Pokud se však současně zhroutí velké množství mitochondrií, signál překročí prahovou hodnotu a buňka ví, že její čas nadešel. Zatímco teorie volných radikálů a rané verze mitochondriální teorie stárnutí naznačují, že volné radikály jsou čistě škodlivé, moderní verze mitochondriální teorie stárnutí uznává, že volné radikály plní zásadní signální roli.
To však nic nemění na tom, že únik volných radikálů souvisí se stárnutím a délkou života. Je známo, že mitochondriální mutace v „kontrolní“ oblasti mtDNA se s věkem hromadí. Tato akumulace je významná, protože mutace v kontrolní oblasti v jedné buňce se mohou často šířit do všech buněk ve tkáni. Mutace v kontrolní oblasti může ovlivnit vazbu transkripčních nebo replikačních faktorů, ale neovlivní samu genovou sekvenci. V závislosti na výsledných účincích mutace bude mít mtDNA tendenci kopírovat se buď častěji, nebo méně často. Pokud by například mitochondrie kvůli mutaci reagovala na signál k replikaci pomaleji, vůbec by se nereplikovala, případně by se replikovala pomalu; zatímco „normální“ mitochondrie se rozdělí a replikuje. V takovém případě by se počet vadných mitochondrií neustále snižoval ve srovnání s počtem „normálních“ mitochondrií a nakonec by vadné mitochondrie zcela vymizely. Jestliže by mutace způsobila, že se mitochondrie budou v reakci na tentýž signál replikovat rychleji, jejich vadná DNA by vytlačila „normální“ mitochondrie v buňce. Musíme si uvědomit, že takové mutace, pokud zásadně nenarušují mitochondriální funkci (tzn. složky ETC jsou stále normální), kvůli níž by buňka prostě zemřela, pravděpodobně převezmou všechny buňky ve tkáni.
Oproti tomu mitochondriální mutace v kódujících oblastech mohou být amplifikovány v konkrétních buňkách, ale zřídkakdy se rozšíří na víc než jedno procento buněk ve tkáni. Důvodem je skutečnost, že tyto mutace pravděpodobně ovlivní mitochondriální dýchání, protože kódují kritické proteinové podjednotky ETC.
Výsledkem by bylo zvýšení úniku volných radikálů, ale na rozdíl od běžných okolností by signál k vytvoření dalších nových komplexů deficit nenapravil, protože všechny nové proteiny by také byly defektní. Zní to katastroficky, že? Naštěstí, podle moderní verze mitochondriální teorie stárnutí, to žádná katastrofa není. Defektní mitochondrie totiž signalizují svou nedostatečnost jádru, což buňce umožňuje, aby se přizpůsobila.
Signalizace z mitochondrií do jádra se nazývá retrográdní odpověď, protože jde o směr opačný k normálnímu řetězci příkazů (od jádra ke zbytku buňky). Celkovým záměrem je napravit metabolický nedostatek. Retrográdní signalizace přepíná generování energie na anaerobní dýchání (výroba energie bez použití mitochondrií a kyslíku) a stimuluje vznik více mitochondrií neboli mitochondriální biogenezi, která rovněž chrání buňku před budoucím metabolickým stresem. V dlouhodobém horizontu je to také jediná možnost, kterou buňka skutečně může využít k napravení jakéhokoli bioenergetického nedostatku.
Mitochondriální populace buňky se neustále mění. Mitochondrie se dělí, pokud je energetický deficit poměrně malý, přičemž buňky namnoží nejméně poškozené mitochondrie (jednoduše proto, že fungují nejlépe) a ty vadné nakonec vymizí. Nefunkční mitochondrie jsou rozloženy (v mitochondriální verzi apoptózy zvané mitofagie) a jejich složky se dále recyklují. Nakonec jsou nejpoškozenější a nefunkční mitochondrie z populace trvale vymýceny. Tímto způsobem může většina buněk teoreticky prodloužit svůj život na téměř neomezeně dlouhou dobu.
Připadá vám, že jsem právě odkryl Pramen mládí? Možná, ale kdyby to bylo tak jednoduché, moje tělesná schránka by byla stále jako dvacetiletá (jednoduše fyzicky zdatná), a to rozhodně není. Zatímco nejničivější mitochondriální mutace lze eliminovat, neexistuje způsob, jakým by se dalo mitochondrie obnovit do původního mladistvého stavu, alespoň ne přirozeně. Možná v budoucnu budeme schopni extrahovat nepoškozené spící mitochondrie z našich kmenových buněk a nechat je infiltrovat do všech ostatních buněk, ale řekl bych, že k tomu je ještě daleko. Co se však jeví jako jeden z možných scénářů, je zpomalení procesu stárnutí, což by vedlo k oddálení nemocí spojených s vysokým věkem, které souvisejí s mitochondriálním rozpadem, nebo dokonce k možnosti jim předcházet.
(pokračování: Jak buňkám docházejí zdravé mitochondrie)
tento text je úryvkem z knihy
Lee Know: Mitochondrie a medicína budoucnosti
Academia 2023
O knize na stránkách vydavatele
