Sciencemag.cz
Doporučujeme
Většina antioxidantů přerušujících řetězovou reakci funguje v zásadě stejně jako vitamin C: darováním elektronů. Řada nejznámějších antioxidantů, například karotenoidy, flavonoidy, fenoly a taniny, se musí získávat stravou z rostlin. Jejich relativní význam pro tělesnou antioxidační rovnováhu se určuje těžko, nicméně se předpokládá, že celkově jsou zodpovědné za příznivé efekty konzumace ovoce a zeleniny. Na druhou stranu bychom o antioxidantech přerušujících řetězovou reakci neměli uvažovat pouze jako o součásti stravy. Některé jsou produktem našeho vlastního metabolismu: příkladem budiž kyselina močová, bilirubin (žlučové barvivo a produkt rozpadu hemu) a kyselina lipoová. Všechno jsou to výkonné antioxidanty přerušující řetězovou reakci, přinejmenším stejně efektivní jako vitaminy C a E. Některé neduhy, jež máme tendenci považovat za patologické, například novorozeneckou žloutenku, se možná ve skutečnosti vyvinuly jako fyziologická adaptace. V případě žloutenky důkazy napovídají, že bilirubin se v kůži hromadí, aby chránil před oxidačním stresem souvisejícím s narozením. Dítě se vynořuje z izolované a bezpečné dělohy do vnějšího světa s vysokým obsahem kyslíku, ale zatím si nevytvořilo ochranu z antioxidantů přijímaných stravou, a právě proto potřebuje bilirubin. Podobně tomu je u nehezké barvy modřin – opět s přičiněním bilirubinu – které napomáhají ochraně před oxidačním stresem traumatického zranění, když antioxidanty vzniklé v krvi nemusí být schopné dostat se na místo potřeby.
V mnoha případech není rovnováha mezi riziky a přínosy antioxidantů přerušujících řetězovou reakci příliš zřejmá. Vezměme si kyselinu močovou – bezesporu účinný antioxidant, nicméně v příliš vysoké koncentraci krystalizuje v kloubech a způsobuje bolestivé záchvaty dny. Někdy se považuje také za rizikový faktor kardiovaskulárních onemocnění, poněvadž u lidí s vysokou hladinou kyseliny močové v krvi zároveň panuje nejvyšší riziko infarktu. Ve skutečnosti je možná tahle jednoduchá asociace zcela zavádějící. Lidé s nejvyšším rizikem infarktu mívají také nejnižší příjem antioxidantů ve stravě. Co by mohlo být pro tělo rozumnější, než zvýšit hladinu endogenních antioxidantů? Čím horší onemocnění, tím více kyseliny močové je k boji s ním potřeba – odtud plyne spojení mezi závažností choroby a hladinou kyseliny močové v krevní plazmě. Argumentace je to spekulativní, ale zdůrazňuje nebezpečí pouhé asociace. V tomto případě by se terapie, která usiluje o snížení kyseliny močové v plazmě, mohla snadno projevit jako škodlivá, pakliže nejde ruku v ruce s lepším stravováním. A samozřejmě, že když změníme stravu, můžeme jen stěží dospět k rozumnému závěru o skutečné úloze kyseliny močové. Mezi antioxidanty a zdravím existuje jen málo přímých vztahů.
…
Pokud si buňka zvolí raději statečný boj než důstojný odchod, jsou typy obrany, jež může využít, u všech živých tvorů kvalitativně podobné, od E. coli po člověka. V současnosti lépe rozumíme systému E. coli, zčásti proto, že bakteriální geny jsou uspořádané do funkčních jednotek zvaných operony. Díky tomu je snazší přesně určit, který gen se zapojuje. U E. coli se při oxidaci sirných skupin aktivují dva hlavní transkripční faktory. Jedním je bílkovina obsahující thiol, známá pod nesrozumitelnou molekulárně biologickou zkratkou OxyR, druhým bílkovina SoxRS, která obsahuje síru ve formě komplexu železa a síry (pro naše účely předpokládejme, že fungují stejným způsobem). V oxidovaném stavu řídí oba tyto transkripční faktory přepis deseti i více genů, jejichž produkty posilují antioxidační obranu buňky.
Seznam lidských transkripčních faktorů, jejichž aktivitu reguluje oxidace thiolových skupin, neustále roste a zahrnuje NFκB (čte se jako nukleární faktor kappa B), Nrf-2, AP-1 a P53. Pro naše účely jsou dvěma nejdůležitějšími NFκB a Nrf-2. NFκB organizuje „stresovou“ reakci aktivací kombinace ofenzivních (imunitní odpověď spouštějících) a defenzivních (antioxidačních) genů. Nrf-2 má úlohu čistě defenzivní (antioxidační), respektive ofenzivní geny dokonce vypíná. NFκB i Nrf-2 tedy buňku posilují, ale jinak jsou jejich účinky opačné. Fungují jako dva generálové na válečné poradě, přičemž jeden obhajuje válku s nasazením všech sil, kdežto ten druhý ústupky. Výsledek závisí na tom, nakolik se jim podaří zbytek rady přesvědčit, aby jejich názor přijala. V případě transkripčních faktorů to závisí na jejich počtu na bitevním poli. Pokud se do jádra dostane 1000 aktivovaných NFκB proteinů, ale pouze 100 aktivovaných Nrf-2 proteinů, půjde buňka do války, zahájí zánětlivý útok na vetřelce a zesílí vlastní obranu. Pakliže v jádru vládne Nrf-2, buňka se účinně zabarikáduje v bunkru a vyčkává stranou válečné vřavy. V obou případech poskytuje dodatečná obrana okamžité výhody a zároveň zajišťuje odolnost vůči budoucím útokům, bez ohledu na jejich přesnou povahu. Kdo je předem varován, je lépe připraven, ať už je nebezpečím cokoli.
Jaké produkty tyto defenzivní geny vytvářejí? Některé se zatím nepodařilo určit, jiné už známe. Nyní již lze odhadnout, že hladiny SOD, katalázy a dalších antioxidačních enzymů jsou zvýšené; že nové metabolické proteiny odkloní buněčné dýchání k regeneraci glutathionu a thioredoxinu; a že se vytvoří dodatečná čidla železa a bílkoviny vázající železo, jež volné železo odhalí a uskladní. Tvoří se rovněž značné množství takzvaných „stresových“ proteinů, které odklízejí nepořádek a sutiny, podobně jako když se pohotovostní složky probírají troskami po bombardování. Nenapravitelně poškozené bílkoviny se odloží stranou, aby byly zničeny a recyklovány. Bílkoviny s méně závažným poškozením, tedy pošramocené, ale vcelku, se znovu poskládají a zabalí s pomocí proteinů známých jako molekulární chaperony. Další bílkoviny se pouštějí do práce na DNA, vystřihávají oxidované kousky, vkládají náhradní díly a znovu spojují trhliny ve vláknech DNA.
Celkově tyto činnosti navracejí buňce zdraví, ale (s výjimkou antioxidačních enzymů) mají malý vliv na její dlouhodobou schopnost vypořádat se s podobnými útoky. Existuje však několik bílkovin, jež odolnost buňky vůči budoucímu napadení posilují. Dvě nejvýkonnější jsou metalothionein a jedna z verzí hemoxygenázy – stresový protein HO-1. Tyto proteiny podporují odolnost buňky k celé škále narušení, od kontaminace těžkými kovy po otravu radiací. Jsou to mocnější ochránci než jakékoli antioxidanty přijaté stravou, ačkoli toho dosahují uvalením jakéhosi zákazu vycházení, při němž se každodenní život buňky drží pod kontrolou.
Přísnost těchto obranných akcí odhaluje poslední ironický fakt: antioxidační doplňky, jež se chovají spíše jako roztroušený rabující předvoj, mohou některé nemoci ještě zhoršit. Důvod je následující: Signálem k produkci metalothioneinu a hemoxygenázy je oxidace thiolů. Thioly se oxidují při vyčerpání zásob antioxidantů. Zvýšení příjmu antioxidantů tudíž ušetřením thiolů potlačuje signál, a buňku tak obírá o její nejmocnější spojence. To není jen nějaká neopodstatněná představa. Roberto Motterlini a Roberta Forestiová z londýnského Ústavu Northwick Park pro lékařský výzkum ukázali, že přidáním antioxidantů do buněk v oxidačním stresu (zejména antioxidantů regenerujících thioly, například N-acetylcysteinu) se buňce opravdu brání ve tvoření nové hemoxygenázy. Buňka je v důsledku náchylnější k poškození. Omezení či ztráta aktivity hemoxygenázy může mít pro tělo katastrofální následky.
Jak důležitá může taková ztráta být, dokládá ojedinělá případová studie, kterou v roce 1999 zveřejnil tým z Kanazawské univerzity v Japonsku: jedná se první známý případ deficience hemoxygenázy u člověka. Nešťastný šestiletý chlapec trpěl těžkou retardací růstu, abnormální srážlivostí krve, hemolytickou anemií a vážným poškozením ledvin. Všechno to trápení pramenilo ze ztráty jediného enzymu: stresového proteinu, který se patrně tvoří pouze sporadicky v době oxidačního stresu. Podobné potíže byly hlášeny i u zvířat. Kenneth Poss a Susumu Tonegawa z Massachusettského technologického institutu ukázali, že „knockoutované“ myši trpící nedostatkem hemoxygenázy podléhají těžkému zánětlivému stavu, jenž připomíná hemochromatózu u lidí (syndrom nadměrného střádání železa diskutovaný v kapitole 9). Myši postrádající hemoxygenázu trpí vážným hromaděním železa v tkáních a orgánech, což vede k patologickému zvětšení sleziny, poškození jater a fibróze, různým imunitním poruchám, úbytku hmotnosti, snížení pohyblivosti a předčasné smrti. Myši bez hemoxygenázy krom toho postrádají libido a mají zakrnělá varlata, která jsou o 25 procent menší než u srovnatelně velkých jedinců z téhož vrhu. Oba znaky jsou charakteristické pro dědičnou hemochromatózu u lidí.
Jelikož deficience hemoxygenázy má zásadní dopady, nabízí se otázka, zda je ve skutečnosti určitý stupeň oxidačního stresu běžný. Pokud ano, bude se hladina hemoxygenázy jakožto součást flexibilního a samoregulačního zpětnovazebného systému pravděpodobně neustále měnit. V patnácté kapitole uvidíme, že nepřetržitě vysoká aktivita hemoxygenázy má patrně příznivý vliv na naše zdraví ve stáří.
Tento text je úryvkem z knihy
Nick Lane: Kyslík. Molekula, která stvořila svět
Argo a Dokořán 2020
O knize na stránkách vydavatele
