Sciencemag.cz
Doporučujeme
Neurodegenerativní onemocnění, jako je Alzheimerova, Parkinsonova nebo Huntingtonova choroba, se vyznačují ukládáním proteinových shluků (agregátů) v mozku pacientů. Nová studie zkoumá, proč se shluky huntingtinu na počátku choroby tvoří v určité konkrétní oblasti mozku. Závisí to nějak na typu buněk? Netoxická forma tohoto proteinu je totiž přítomna ve všech mozkových buňkách.
Ulrich Hartl z Max Planck Institute of Biochemistry a jeho kolegové provedli své experimenty na modelovém systému kvasinek. Zatímco v některých kmenech kvasinek tvoří protein huntingtin agregáty, v jiných zůstává rozpustný. Proč tomu tak je, nebylo dosud objasněno. Vědci nyní upravili kmeny kvasinek, v nichž normálně k agregaci huntingtinu nedochází, a integrovali do nich molekulární spínač, kterýšlo aktivovat modrým světlem. Tímto způsobem mohly být agregáty huntingtinu vytvořeny pouhým posvícením.
Srovnání buněk kvasinek, které přirozeně vytvářejí agregáty huntingtinu, s těmi, které tak činily až po aktivaci modrým světlem, přineslo překvapivý závěr. Toxické účinky byly pozorovány pouze u buněk, kde se agregáty huntingtinu tvoří přirozeně, ale ne u těch, kde byla agregace huntingtinu „zapnuta“ světlem. První autor studie Michael Gropp to zdůvodnil tak, že skutečnou toxickou verzí proteinu jsou spíše menší meziprodukty než velké agregáty. Pouze v kvasinkových buňkách, které přirozeně tvoří agregáty huntingtinu, existují tyto menší toxické meziprodukty (oligomery). Zde velké agregáty vznikají pomalu, hromaděním proteinů kolem menších jednotek – a právě ty jsou (zřejmě) škodlivé.
I geneticky totožné kmeny kvasinek (podobně geneticky totožné jsou mozkové buňky) se ale z hlediska tvorby agregáty huntingtinu mohou lišit. Podle nové studie mohou za rozdíl jiné proteinové agregáty, priony. Prionové agregáty nejsou pro buňky na první pohled škodlivé. Díky své specifické struktuře však mohou priony ovlivňovat rozpustné proteiny huntingtinu a vnucovat jim svou strukturu (poznámka: viz i obecně toxický účinek určitých forem prionů). Výsledkem je, že rozpustné proteiny huntingtinu přecházejí do agregovaného stavu za současného vzniku toxických meziproduktů. Kvasinkové buňky neobsahující priony byly v bezpečí.
Z toho vědci dále usoudili, že v lidském mozku bude (respektive by mohl) fungovat nějaký podobný proces. Nějaké proteiny budou mít podobný účinek jako priony u kvasinek. Bioinformatická analýza dříve publikovaných souborů dat z myších modelů a lidských buněčných kultur ukázala, že savčí proteiny s takovými charakteristikami se zřejmě přednostně hromadí v neuronech. S rostoucím věkem člověka mají tyto proteiny tendenci vytvářet agregáty. Autoři studie předpokládají, že agregáty těchto proteinů podobných prionům mohou následně v určitých oblastech mozku nutit k agregaci i huntingtin.
Michael H.M. Gropp et al, Formation of toxic oligomers of polyQ-expanded Huntingtin by prion-mediated cross-seeding, Molecular Cell (2022). DOI: 10.1016/j.molcel.2022.09.031
Zdroj: Max-Planck-Institut für Biochemie / Phys.org
Poznámka PH: Dalo by se to asi shrnout tak, že zde máme další možné riziko „nedobrých“ prionů a obecně to, že škodlivé proteiny (respektive jejich formy) mohou vznikat v důsledku jiných proteinů, které jsme zatím přehlíželi, ale právě sem by šlo cílit léčbu neurodegenerativních chorob.
